[ Center of Drug Absorption and Transport ]
Kompetenzzentrum der Ernst-Moritz-Arndt-Universität Greifswald
Klinische Pharmakologie
Friedrich-Löffler-Str. 23d
17487 Greifswald
Vorhaben, Erwartungen
Konzept
Das InnoProfile-Vorhaben „Wirkstofftransport-basierte Konzepte und Drug-Delivery-Technologien zur Optimierung der klinischen Anwendung von Arzneimitteln “ ist ein vom Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) gefördertes Vorhaben, welches sich seit Juli 2007 (Laufzeit: 5 Jahre) der Charakterisierung der Arzneimittelabsorptionsprozesse widmet und somit langfristig auf eine Verbesserung der Arzneimitteltherapie und –Sicherheit abzielt.
Die insgesamt sehr positive Erfolgsgeschichte der Arzneimitteltherapie wird immer wieder durch spektakuläre Marktrücknahmen aufgrund schwerer Neben- oder Wechselwirkungen getrübt (z.B. der Präparate Lipobay® oder Vioxx®). Aus wissenschaftlicher Sicht wären einige dieser Marktrücknahmen vorhersagbar und somit zu verhindern gewesen.
Trotz jahrzehntelanger Erfahrung mit der Anwendung oraler Arzneiformen (z.B. Tabletten und Kapseln) sind die zugrunde liegenden Prozesse die ein Arzneimittel schließlich zu seinem Wirkort gelangen lassen an vielen Stellen noch unzureichend charakterisiert. Unter gewissen Umständen (z.B. Komedikation mit anderen Arzneimitteln oder genetische Besonderheiten) können Arzneimittel im Extremfall somit keine Wirkung entfalten oder den einzelnen Patienten sogar drastisch schädigen.
Die erwartete Wirkung eines Arzneimittels nach Einnahme durch den Patienten ist abhängig von seiner Verfügbarkeit am eigentlichen Ort der Wirkung im Körper. So ist beispielsweise die LDL-Cholesterol-senkende Wirkung von Hemmern der körpereigenen Cholesterolsynthese (Statine) abhängig von der Konzentration dieser Arzneimittel in der Leber. Andererseits werden aber auch in anderen Regionen des Körpers biologisch wirksame Konzentrationen erreicht, die jedoch nicht erwünscht sind. So können derartige Arzneistoffe lebensbedrohliche Muskelschäden (Rhabdomyolyse) verursachen. Für derartige Statine ist bekannt, dass ihre Aufnahme in die Leber durch spezifische Transportproteine realisiert wird. » mehr Informationen lesen ...
Eine wesentliche Rolle bei der Aufnahme von körpereigenen Substanzen und Fremdstoffen aus dem umgebenden Milieu in die Zelle hinein (Influx) bzw. beim Abtransport dieser Stoffe aus der Zelle hinaus (Efflux) übernehmen dabei so genannte Transportproteine. Diese kann man sich als Eiweißmoleküle vorstellen, die die Membran der Zelle durchdringen und über kontrollierte Mechanismen die verschiedensten Substanzen passieren lassen. Man kennt bisher eine Vielzahl derartiger Transportproteine, wohingegen nur einige wenige Vertreter gut charakterisiert sind wie das P-Glykoprotein (P-gp, ABCB1), das mulitdrug resistance associated protein 2 (MRP2, ABCC2), das breast cancer resistance protein (BCRP, ABCG2) und einige Vertreter Familie der organic anion transporting polypeptides (OATPs). Große Mengen dieser Proteine finden sich in Organen der Aufnahme und Elimination von Fremdstoffen wie dem Darm, der Leber und den Nieren und an Organbarrieren wie der Blut-Hirn-Schranke oder der Plazenta. Hier realisieren diese Carrier durch die gezielte Elimination eines außerordentlich großen Spektrums von potentiell schädlichen Substanzen den Schutz des gesamten Organismus einerseits und von sensiblen Geweben (z.B. Gehirn) andererseits.
Derartige Transportproteine haben eine große Bedeutung für den Influx- und Effluxtransport zahlreicher Arzneistoffe. Als ein Beispiel sei an dieser Stelle nur die Resistenz gegen Chemotherapeutika im Rahmen der Tumortherapie genannt, die auf eine Induktion zahlreicher dieser Transporter zurückgeführt werden konnte.
Dieses Beispiel verdeutlicht, dass selektiven Transportprozessen, welche bei der Anflutung von Fremdstoffen im Blut oder in spezifischen Geweben involviert sind, eine große Bedeutung zukommen kann.
Das Anfluten eines Arzneimittels am Wirkort nach Einnahme eines Arzneimittels ist das Ergebnis eines extrem komplexen Geschehens, in dem folgende Faktoren von besonderer Bedeutung sind:
Diese Prozesse sind extrem dynamisch, verlaufen diskontinuierlich und teilweise gleichzeitig ab.
Unsere Forschergruppe hat mit bisherigen Forschungsaktivitäten im Rahmen des BMBF-NBL3-Programmes folgende neuartige Erkenntnisse über das Anfluten von Arzneimitteln an den Wirkort gewonnen:
Bisherige Konzepte der Arzneimittelabsorption zum Wirkort gehen in der Regel von einer kontinuierlichen Passage der Arzneiformen durch den Gastrointestinaltrakt, von der Existenz großer Lösungskapazität im Darm sowie von ausschließlich passiver Überwindung der Darmzellen und Verteilung an den Wirkort aus. In diesen Konzepten wird das Anfluten eines Arzneistoffes allein mit seinen physikochemischen Eigenschaften erklärt. Diese Modelle bilden allerdings die physiologische Wirklichkeit falsch ab und lassen die oben genannten neuen Erkenntnisse vollständig unberücksichtigt. Aus diesem Grund sind neue Konzepte, Methoden und Verfahren in der vorklinischen und klinischen Erprobung sowie in der Charakterisierung von pharmazeutischen Zubereitungen bereits bekannter sowie neuer Arzneimittel dringend geboten.
Unsere Nachwuchsforschergruppe widmet sich dem Forschungsvorhaben deshalb mit den folgenden zwei Modulen: